Telómeros, la base del cromosoma inmortal

Dr. Josep Lluis Berdonces (INTEGRAL, Centre mèdic i de salut)

doctorberdonces.wordpress.com

Cromosomas

Los cromosomas son la base de la información celular, un organismo vivo siempre tiene células con cromosomas idénticos (excepto en enfermedades poco comunes). Hace ya algunos años (en 2005) se consiguió el código genético completo del ser humano, que no difiere en mucho de un código binario de ordenador; aunque en los cromosomas no es binario, sino cuaternario.

Todos los cromosomas de los seres eucariotes están formados solamente por cuatro bases púricas o pirimidínicas: Adenina (A), Guanina (G), Citosina(C), Timina (T), existe una quinta, el Uracilo (U), que no meteremos aquí para no complicar. Mientras que un ordenador almacena la memoria en términos binarios, el gen construye o escribe el genoma trillones, cuatrillones de veces en una vida, la vida forma una cadena física molecular que es la que contiene la información.

Pues bien, todas las cualidades de los seres vivos tanto de la especie como del individuo, están codificadas en todos y cada uno de los núcleos de nuestras células.

Por ejemplo, el ser humano tiene 23 pares de cromosomas, un total de 25.000 genes y unos 3 x 10(9) pares de bases, tres billones aproximadamente. Hay quien piensa que es poco, pero no está mal para empezar.

 

La replicación de los cromosomas

La preservación fiel de los datos a través de las generaciones es la finalidad del proceso de la vida, y ésta se realiza sobre los tres billones de datos en código cuaternario que contiene un genoma corriente. La replicación se ha de hacer de manera exacta, sobre las dos cadenas que forman el ADN, que se abren como si de una cremallera se tratara y dejan entrar las unidades de replicación de ARN en su interior para reproducir el código.

El código central del cromosoma se suele replicar bien, pero cuando nos situamos en los extremos de estas X (y una Y) que componen el genoma, la replicación se hace más difícil y exige un trabajo extraordinario, que está descrito en la literatura de genética.

El problema que se plantea en la replicación es que el cromosoma es lineal, una línea, y se ha de identificar claramente qué secuencias suponen motivo de replicación, y qué secuencias indican que se ha acabado el cromosoma.

 

TTAGGG, el códigodel telómero

Las puntas de los cromosomas tienen una codificación distinta de estas bases, y empiezan a repetir la misma secuencia, TTAGGG durante cientos, miles de veces, para indicar al sistema el EXIT o el ESCAPE, que se acaba la secuencia cuaternaria y que se debe buscar en otro lado.

En la especie humana este código se repite unas 2.500 veces por telómero, aunque varía mucho y no es tanto la longitud del telómero como el grado de degradación/replicación del ADN.

Este conjunto de 2.500 bases Timina-Timina-Adenina-Guanina-Guanina-Guanina serían como el código SOS utilizado por el misterio de la vida para reproducirse. TTAGGG es el código de la especie humana, diferente a la de otras especies que también tienen telómeros.

Una cosa parecida sucede con el centrómero, ese punto central de la x donde se unen las dos partes del cromosoma, también tiene una secuencia repetida para advertir que se trata de ADN no codificante.

Los telómeros se sitúan en los extremos de los cromosomas τέλος [telos], o final; y μέρος [meros] o parte. Las células procariotas, más primitivas, tienen cromosomas circulares y no necesitan telómeros, pero con la fragmentación de este cromosoma circular en estructuras lineales aparecen los telómeros en la historia evolutiva.

Telómeros, el capuchón cromosómico

Casi un billón de bases púricas o pirimidínicas, con sus códigos de acceso, se alinean en un enredadísimo muelle celular en doble cadena, en cada cromosoma; eso es el ADN. Este billón de bits debe copiarse o no copiarse siguiendo un orden, y parece ser que los telómeros ordenan este galimatías en los extremos de los cromosomas.

Se ha considerado también a los telómeros, como un capuchón, como el protector de los extremos de los cordones del zapato; que evitaría que los cromosomas se autorreplicaran y engancharan por los extremos.

Los telómeros fueron descubiertos por Joseph Muller en 1938, quien recibió por ello el premio nóbel de Fisiología en 1946.

En la parte central de la pata del cromosoma la replicación se hace lineal sobre larguísimas listas de bases, pero cuando encuentra el código TTAGGG la replicación se hace a trozos y se forman los fragmentos de Okazaki, trozos más cortos que se han de empalmar con la lectura anterior mediante la ADN ligasa.

 

Envejecimiento y división celular

En estos procesos de transcripción se van perdiendo unidades de TTAGGG que se descartan, y van reduciendo la amplitud del telómero, y van acercando la apoptosis, la muerte celular programada que sólo permite un máximo número de replicaciones del código genético, la que permiten los telómeros, que conforme pasa la vida se van acortando.

Con cada división celular los telómeros se acortan en 50–200 pares de bases. Este es el proceso íntimo de muchas enfermedades degenerativas y del envejecimiento.

Se sabe que una célula tiene una capacidad de reproducción limitada sin cambiar su código, y al final la célula muere. La solución al problema está en reproducirse, y la nueva célula naciente tendrá su posibilidad de replicación… y morirá porque su muerte celular está programada. Del envejecimiento no se libran ni los seres unicelulares.

Unos telómeros grandes, con muchas secuencias TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG indican unos telómeros activos, capaces de cumplir su función; cuando se produce el envejecimiento celular, estos telómeros disminuyen, el número de secuencias TTAGGG TTAGGG TTAGGG es menor, quizás de cientos en lugar de miles, y se empiezan a producir anomalías, entre ellos el aumento de enfermedades como el cáncer.

Con cada división celular, el telómero se acorta, hasta que tiene un nivel mínimo que desestabiliza el cromosoma, y la célula muere. El acortamiento anormal de los telómeros cromosómicos es hoy en día un indicador que puede predecir el riesgo de cáncer, y enfermedades crónicas o cardiovasculares, el grado de envejecimiento celular que padecemos y si podemos esperar una longevidad saludable.

Hoy en día, la biotecnología nos permite hacer análisis de la longitud y número de afecrtación de nestros telómeros. No está al alcance de todo el mundo, pero quizás en un futuro este análisis pase de ser un indicador oncológico a un predictor de la salud cardiovascular y la longevidad.

Si hay telómeros, hay telomerasa

La telomerasa es la enzima que se encarga del mantenimiento celular de los telómeros, en cada ciclo de replicación el cromosoma no puede ser sintetizado por completo y se pierde el extremo. Existen diversos sistemas para prevenir la pérdida del ADN en los extremos de los cromosomas; y los mamíferos usan una retrotranscriptasa específica, la telomerasa, que es capaz de añadir fragmentos TTAGGG al telómero, y alargarlo.

Se dispone de un sistema analítico para detectar la actividad de la telomerasa a partir de la sangre o de la médula ósea, y se ha estudiado en los diferentes procesos de enfermedad, y que permite hacer muchos estudios celulares in vitro, además de su uso clínico en el control del cáncer. Los cultivos celulares de mayor longevidad siempre presentan una mayor actividad de la telomerasa; las células cancerosas más malignas, también.

 

Telómeros y cáncer

La activación de la telomerasa induce además un aumento de la actividad replicativa del ADN, lo cual sucede en las células cancerosas, que expanden la malformación genética.

Se sabe que antes de producirse una diseminación o metástasis, parece haber un período de tranquilidad, en el cual la actividad de la telomerasa aumenta en el 80-90% de pacientes con diferentes tipos de cánceres. Este análisis de la transcriptasa inversa telomerasa es predictor de metástasis, y relaciona el mecanismo de degradación de los telómeros con la patogénesis de esta enfermedad degenerativa, y con el envejecimiento. En el cáncer, la telomerasa está activada y éste es uno de los indicadores del exceso de proliferación que tienen las células malignas, y que se utiliza en oncología.

 

¡No quiero que se acorten mis telómeros!

Factores que afectan los telómeros

Tabaco y estrés oxidativo: Es la causa metabólica principal del acortamiento de los telómeros, esto por ejemplo se ha comprobado en personas muy fumadoras.

Sueño reparador: En un estudio sobre más de 4000 mujeres, se observó que las que dormían menos de 6 horas tenían telómeros más cortos que las que dormían 9 horas o más. Se relacionó con la secreción de melatonina, un potente antioxidante. El sueño adecuado en verdad repara nuestros telómeros.

 

Factores que inhiben la telomerasa:

Unos estudios del Dr Ornish publicados en la revista Lancet encontraron que si se plantea un cambio de vida se activa la telomerasa. Hizo un estudio sobre pacientes con cáncer de próstata, y tras proponer un cambio a una dieta sana rica en vegetales, evitando el alcohol, el tabaco y haciendo ejercicio, a los tres meses se había aumentado en un 30% la actividad de la telomerasa. Este estudio se realizó durante 5 años, y se comprobó que los cambios de hábitos de vida, especialmente el ejercicio físico, influían positivamente. El grupo de intervención alargó sus telómeros, mientras que el de control, sin cambios, los acortó. Posteriormente se han hecho muchos estudios que relacionan los hábitos de vida con el buen funcionamiento de nuestros telómeros.